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最新版生物标志物丨肿瘤常见分子标志物之BRAF

来源:发布时间:2019-12-25

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最新版生物标志物丨肿瘤常见分子标志物之BRAF

 

BRAF生物学意义[1]

BRAF基因编码B-RAF,它是一种参与细胞信号传导,生长和存活的蛋白质。常见的BRAF V600E突变会导致B-RAF单体的组成性活化,并随后激活MEK1MEK2,导致的结果就是:增加细胞增殖抑制细胞凋亡

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BRAF V600变会导致BRAF激酶及其下游信号RAS-RAF-MEK-ERKMAPK)的持续性激活,引起肿瘤细胞分化增殖、代谢、生长的改变。

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RAS-RAF-MEK-ERKMAPK)通路

BRAF除了常见V600E突变外还有很多其他的突变形式,其中许多突变具有相同的功能意义(但有些则不然)。

BRAF的临床意义

通常在患有癌症的患者中都会发生BRAF突变,比如:

黑色素瘤:40~60%;

甲状腺癌:10~70%(取决于组织学分类);

结直肠癌(CRC):10%;

非小细胞肺癌(NSCLC):3%~5%

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常见BRAF基因突变

BRAF V600D/E/K/R突变(I类突变体)导致BRAF激酶活性的强烈激活,MAPK途径的组成性激活以及对BRAFMEK抑制剂的敏感性。

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BRAF常见的氨基酸、碱基变化及COSMIC ID号和突变频率

BRAF K601L597G464G469突变是位于激活区段或P-环和RAS非依赖性二聚体信号中的II类突变体的类型。

BRAF G466N581D594D596突变是位于P-环,催化环或DFG基础激酶活性中III类突变体的类型,并且具有低于野生型BRAF激酶活性或缺乏BRAF激酶活性。

BRAF的适用肿瘤

甲状旁腺癌,结直肠癌(CRC),皮肤黑色素瘤,原发性未知的胃肠神经内分泌癌、非小细胞肺癌(NSCLC)、乳头状癌、小肠癌。

当前FDA批准BRAF药物适应症

一、达拉非尼(Dabrafenib):

· BRAF V600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤[2]

二、达拉非尼+曲美替尼(Dabrafenib + trametinib):

· 辅助治疗淋巴结转移切除后BRAF V600EV600K突变的黑色素瘤患者[3]

· BRAF V600EBRAF V600K突变无法切除或转移的黑色素瘤[4,5]

· BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌[6,7]

· BRAF V600E突变的局部进展晚期或转移性未分化甲状腺癌(没有令人满意的局部治疗选择)[8]

三、曲美替尼(Trametinib):

· BRAF V600EBRAF V600K突变无法切除或转移的黑色素瘤[9]

四、维莫非尼(Vemurafenib):

· BRAF V600E突变的不可切除或转移性黑色素瘤[10,11]

五、维莫非尼+卡比替尼(Vemurafenib + cobimetinib):

· BRAF V600EBRAF V600K突变无法切除或转移的黑色素瘤[12]

最近的数据表明,西妥昔单抗/伊立替康联合维莫非尼对携带BRAF V600 突变的转移性结直肠癌(mCRC)是有效的(尚未明确)[13]

BRAF的检测建议

对于黑色素瘤患者,应在开始使用BRAF抑制剂治疗前进行BRAF V600EBRAF V600K的检测。

对于非小细胞肺癌患者,应在开始使用BRAF抑制剂治疗前进行BRAF V600E检测。

对于结直肠癌患者,BRAF突变的检测应在诊断肿瘤转移时进行,这可以用来指导后续的治疗决策。BRAF V600E突变表示对帕尼单抗(panitumumab)和西妥昔单抗(cetuximab)的响应率低;一些指南建议为这些患者增加使用维莫非尼。

BRAF的检测有多种检测方法可供选择,包括已批准的伴随诊断产品和经过CLIA认证开发用于BRAF检测的实验室;基于DNA的检测和基于抗体的检测都是可行的;一些专为BRAF V600E突变而开发设计的检测方法,以及其他可以检测多种BRAF突变的检测方法[14]

FDA批准BRAF伴随诊断产品

image.png 

FoundationOne CDx基于NGS检测平台,检测的样本类型为肿瘤组织FFPE样本,检测包含BRAF在内的324个基因,是NSCLC(达拉非尼+曲美替尼)、黑色素瘤(达拉非尼;曲美替尼/卡比替尼+维莫非尼;维莫非尼)临床用药伴随诊断产品。

Oncomine Dx Target Test基于NGS检测平台,检测的样本类型为肿瘤组织FFPE样本,定性检测包含BRAF在内的23个基因单核苷酸变异,是NSCLC(达拉非尼+曲美替尼)临床用药伴随诊断产品。

THxID BRAF Kit基于实时荧光定量PCR检测平台,定性检测BRAF V600EV600K,是黑色素瘤的达拉非尼(V600E)和曲美替尼(V600E/V600K)临床用药伴随诊断产品。

cobas 4800 BRAF V600 Mutation Test基于实时荧光定量PCR检测平台,定性检测BRAF V600E,是黑色素瘤的维莫非尼临床用药伴随诊断产

      武汉纽斯特生物科技有限公司(Wuhan NewEast Biotechonology Co.Ltd),系美国知名生命科学试剂供应商美国NewEastBio在中国的子公司。公司位于武汉东湖高新技术开发区光谷生物城. 美国NewEastBio专注于生命科学和生物技术领域,主要产品有抗体、小分子、ELISA试剂盒、蛋白等,与世界著名高校和研究所、世界大制药公司、生物科技公司和医院等客户建立了长期稳定的合作关系,产品销往全球。

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